Denosumab - ny osteoporosbehandling

Av Erik Fink Eriksen, avd för klinisk endokrinologi, Oslo Universitetssjukhus

I dag behandlas de flesta patienterna med benskörhet med bisfosfonater som klassificeras som antiresorptiva medel eftersom de verkar primärt genom att reducera benresorptionen. Genom att hämma nedbrytningen av ben, stabiliserar dessa läkemedel skelettet, och minskar risken för osteoporotiska benbrott. Nu har ett nytt antiresorptivt läkemedel mot osteoporos blivit godkänt i hela världen. Det handlar om ett en specifik (monoklonal) antikropp (Denosumab) mot ett protein (RANKL), som spelar en viktig roll för nybildandet av de celler som resorberar ben, de så kallade osteoklasterna. Läkemedlet, som har handelsnamnet PROLIA, ges som injektion i huden var sjätte månad och har visat sig kunna hämma benresorptionen kraftigare än bisfosfonater.
 

Ny verkningsmekanism

Läkemedlet har en helt annan verkningsmekanism än bisfosfonater. Efter att bisfosfonater har resorberats, binder de sig till ytan av skelettet. När osteoklasten sedan resorberar ben som innehåller bisfosfonat, kommer bisfosfonaterna in i cellen och hämmar de biokemiska processer som är av vital betydelse för cellens funktion. Denna hämning medför att cellen efterhand ändrar form, mister sin förmåga att resorbera ben och eventuellt dör. Denosumab däremot, binder sig till RANKL - en ligand som finns på ytan av benbildande celler, osteoblaster, som reglerar bildandet av nya osteoklaster. RANKL har visat sig vara den viktigaste faktorn i reglerandet av bildandet och aktiviteten av osteoklaster. RANKL binder sig till RANK-receptorn på lymfocyters cellmembran, härunder förstadier till osteoklaster, och startar på så vis en kaskad av reaktioner som resulterar i bildandet av mogna osteoklaster, ökad osteoklastaktivitet och nedbrytning av ben. Regleringen av RANKL/RANK är komplex och påverkas av en lång rad faktorer, bland annat hormoner som östrogen och PTH och vissa läkemedel. Det här systemet finns i många andra vävnader i kroppen, t.ex. i blodkärl, hud, lymfocyter med mera, och har bland annat visat sig vara involverat i utvecklingen av åderförkalkning. Bindningen av den monoklonala antikroppen RANKL medför därför nästan totalt stopp för nybildandet av osteoklaster och därmed kraftigt nedsatt benresorption.

Oberoende av njurfunktionen

Detta är det första biologiska läkemedlet som har utvecklats för behandling mot osteoporos. Denosumab bryts som andra antikroppar primärt ner i levern och eliminationen är därför oberoende av njurfunktionen. Det kan därför ges till patienter som har dålig njurfunktion, vilket är något som inte är möjligt med bisfosfonater.

Fig. 1. RANKL proteinet är lokaliserat på osteoblasten och genom bindning till RANK-receptorn på mononukleära förstadier till osteoklaster, differentieras dessa till mogna osteoklaster. Denosumab hämmar den här processen genom att binda sig till RANKL och förhindra bindning till RANK. Som visat påverkas den här processen av många faktorer inkl hormoner som östrogen och parathyreoideahormon (PTH)

Effekter på osteoporotiska frakturer

7868 kvinnor med postmenopausal osteoporos deltog i en treårig studie (FREEDOM-studien) [1] där man fann signifikanta reduktioner i vertebrala och nonvertebrala frakturer med 68% respektive 40% hos de deltagare som blev behandlade med Denosumab. Kvinnorna som deltog hade en genomsnittsålder på 72,3 år och ca 70% av kvinnorna kom från Europa.

Effekter på benmineraltäthet (BMD) och benmarkörer

Denosumab administreras i dos om 60 mg som injektion i huden (subkutant) var sjätte månad. Den här dosen medför maximal (90-95%) reduktion av benmarkörer efter endast få dagar [2]. Samma dos ökar BMD i ryggen och höften med respektive 9,3% och 6% efter 3 år. I en jämförande studie med Alendronat fann man en större reduktion av benomsättningen och en större ökning av BMD med Denosumab på alla mätställen. Undersökning av benbiopsier från de kliniska studierna har visat väldigt låg benomsättning, och förekomst av väldigt få osteoklaster i skelettet.

Biverkningar

Läkemedlet tolereras bra. I de kliniska studierna med Denosumab har förekomsten av biverkningar varit låg och på nivå med placebo. Även om RANKL/RANK-systemet inte är specifikt för ben, utan även involverat i aterosklerotiska processer och immunitet, fann man ingen ökad risk för varken hjärtsjukdomar, systemiska infektioner eller malignitet. Det enda man kunde hitta var en minimalt ökad risk för vissa hudinfektioner (cellulitis och erysipelas) (2 per 3906 patienter i placebogruppen och 12 per 3902 patienter i Denosumab-gruppen) hos patienter behandlade med Denosumab. Biverkningar i form av osteonekros i käken (osteonecrosis of the jaw (ONJ)), som har beskrivits för bisfosfonater, har också setts med Denosumab. Som hos bisfosfonater, är biverkningen extremt ovanlig vid behandling av osteoporos med Denosumab. (risk 1 per 10 000 – 100 000 behandlade patienter). Man såg inga tillfällen av ONJ i själva FREEDOM-studien, men ett tillfälle har beskrivits i en extensionsstudie med Denosumab.
 

Effekter på andra sjukdomar

Precis som med bisfosfonater, har man testat Denosumab vid malignitet och inflammatoriska ledsjukdomar där en hämning av benresorption och benomsättning förebygger metastasering respektive destruktion av leder vid RA. Denosumab har visat sig ha positiva effekter på förlust av benmassa i förbindelse med cancer i bröst och prostata, och reducerar även nedbrytningen av skelett vid RA. I en färsk studie [4] visade Denosumab kraftigare reduktion av biverkningar från skelettet än vid behandling med zoledronsyra iv (Zometa®). Överlevnad och sjukdomsprogression var dock den samma för bägge läkemedel. I studier med cancerpatienter, har patienter som behandlats med Denosumab samma risk för ONJ som patienter som behandlats med bisfosfonater.

Graf over reduktionen af frakturer i ryg og non-vertebrale frakturer.

Referenslista

 [1] Cummings SR, San MJ, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65.

[2] Eastell R, Christiansen C, Grauer A, Kutilek S, Libanati C, McClung MR et al. Effects of denosumab on bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2010 epub.

 [3] Reid IR, Miller PD, Brown JP, Kendler DL, Fahrleitner-Pammer A, Valter I et al. Effects of denosumab on bone histomorphometry: the FREEDOM and STAND studies. J Bone Miner Res 2010;25:2256-65.

 [4] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28:5132-9.